ヌクレオソームの構造

Nature Communications volume 13、記事番号: 5075 (2022) この記事を引用

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この記事に対する著者の訂正は 2023 年 1 月 19 日に公開されました

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核となる細胞周期機構をコードする遺伝子は、MuvB ファミリーのタンパク質複合体によって細胞周期特異的な方法で転写制御されています。 MuvB と転写因子 B-MYB および FOXM1 との複合体は、細胞増殖中に有糸分裂遺伝子を活性化します。 これらの複合体による転写制御の機構はまだ十分に解明されていません。 ここでは、生化学分析と in vitro 再構成を、クライオ電子顕微鏡法と架橋質量分析法による構造分析と組み合わせて、これらの複合体の機能を検査します。 われわれは、MuvB:B-MYB複合体がヌクレオソームに結合して再構築し、それによってヌクレオソームDNAを露出させることを発見した。 このリモデリング活性は、リモデリングされた DNA に直接結合する B-MYB によってサポートされています。 ヌクレオソーム上のリモデリング活性を考慮すると、MuvB:B-MYB 複合体が先駆的な転写因子複合体として機能していると考えられます。 この研究では、これまでの生化学的および細胞的研究を合理化し、細胞周期制御の鍵となるタンパク質複合体上の相互作用の分子枠組みを提供します。

細胞周期中、細胞はゲノムを 2 つの同一のコピーに複製し、染色体の分離と細胞分裂を調整します。 細胞周期のさまざまな段階の秩序ある進行は、細胞周期の下流エフェクターを含む特定の標的のリン酸化によって細胞周期移行を連続的に引き起こすサイクリン依存性キナーゼサイクリン（CDK-サイクリン）オシレーターに依存しています。 CDK サイクリンの振動活性は、細胞周期特異的なタンパク質のユビキチン化、リン酸化、転写制御によって達成されます 1,2。

細胞周期遺伝子の細胞周期依存性転写は、転写調節因子の MuvB ファミリーによって制御されています 3、4、5。 MuvB コア複合体は、LIN9 と呼ばれる主要な足場サブユニット、ヒストン結合タンパク質 RbBP4、DNA 結合タンパク質 LIN54、およびより小さなサブユニット LIN37 および LIN526 で構成されています。 LIN54 の DNA 結合ドメインは、細胞周期相同領域 (CHR) と呼ばれる特定の配列にある標的遺伝子に MuvB をリクルートします 7,8。 MuvB ターゲット プロモーターは TATA を持たず、CHR は転写開始部位 (TSS) および +1 ヌクレオソームのすぐ上流に位置します 8,9。 +1 ヌクレオソームの存在は、基底転写装置の組み立てに対する障壁を生成し 10、その位置と動態は各遺伝子の転写状態を定義するために細かく制御されます。 +1 ヌクレオソームの制御機構は完全には理解されておらず、集中的な研究の対象となっているにもかかわらず 11、CHR の位置といくつかの研究 7,9,12 は、活性化と抑制の両方の役割を果たす MuvB 複合体が、このプロセスに関与しています。

G0 としても知られる静止期および老化期の細胞周期終了中に、MuvB 複合体は網膜芽細胞腫様タンパク質と相互作用し、それによって DREAM 複合体を形成します 3,4,13。これは約 1,000 個の細胞周期遺伝子の転写抑制を媒介します 6。 DREAM 複合体による標的遺伝子の認識は、CHR と上流の細胞周期依存性エレメント (CDE) の結合が関与するため、組み合わせによるものです 2,14,15。

細胞が分裂しようとすると、G1-S 移行における CDK2-シリン D および E の活性の増加により、レチオン芽細胞腫様タンパク質の過剰リン酸化が促進され 16、17、それによって DREAM の分解と細胞周期の再開始が引き起こされます 16、18。 、19。 残りの CHR 結合 MuvB コア複合体は、S 期中に B-MYB および FOXM1 転写因子 (TF) と順次会合します 20。 B-MYB および FOXM1 は癌遺伝子であり、いくつかの種類の癌で過剰発現されています 21、22、23、24。 CHR エレメントでの MuvB 複合体上への B-MYB と FOXM1 の連続的な集合は、G2 期で有糸分裂遺伝子プログラムの転写活性化を引き起こすために必要です 20,25,26。 重要なことは、B-MYB と MuvB (MMB) の複合体は、細胞周期遺伝子での FOXM1 動員に必要であるため、B-MYB は、G2/M 遺伝子の細胞周期依存性転写の先駆者 TF として定義されている 20,27 ことです。